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距今10年前，曾有幸粗浅地从事过蛋白质晶体结构生物学研究，获益匪浅。时至今日，我仍保留着时常阅读蛋白结构学术论文的习惯。如今蛋白质结构解析方法学有了革命性的进步，早已从原先的结晶、核磁共振发展到如今的冷冻电镜。技术上的突破无疑会促进针对各种疾病的药物的开发。新冠核酸序列公布之后短短几个月时间，新冠刺突蛋白Spike、人源受体ACE2及Spike-ACE2复合物的蛋白质结构已被科学家解析。这些工作极大地促进了新冠特效药和疫苗的开发。

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在发现HIV-1之后不久，科学家们就集中火力开发用于靶向该病毒的药物。早期的靶标是HIV-1蛋白酶和逆转录酶，这些病毒蛋白的晶体结构的解析极大地促进了药物开发。第一个产生的高分辨率结构的HIV-1蛋白是HIV-1蛋白酶。默克研究实验室的科学家于年发表了第一个结构，他们使用细菌中表达的重组蛋白酶，揭示了HIV-1蛋白酶催化装置的基本特征。不久之后，弗雷德里克国家癌症研究所的科学家使用化学合成方法获得了足够的蛋白质用于结晶，并基于劳斯肉瘤病毒蛋白酶结构进行了一些建模，从而获得了HIV-1蛋白酶的2.8埃米分辨率结构，其中所有99个氨基酸都可以定位。此后不久，确定了HIV-1蛋白酶与抑制剂复合物的第一个复合物结构，这为快速开发药物和六年后的年将第一种蛋白酶抑制剂用于HIV-1治疗的获批铺平了道路。但是，第一种治疗HIV的药物叠氮胸苷（AZT）于年获得批准，它靶向病毒逆转录酶。尽管该药物相当差，但当今用于治疗HIV感染的许多药物都针对该逆转录酶：核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）通过逆转录酶的作用掺入病毒DNA中并阻断病毒RNA合成，而非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）则通过直接结合逆转录酶的方式抑制逆转录酶。年，ThomasSteitz及其同事对一种叫奈韦拉平的NNRTI如何与HIV-1逆转录酶相互作用进行了首次高分辨率解析。在此之前，奈韦拉平的工作机理尚不清楚，此外，唯一具有结构信息的聚合酶是大肠杆菌聚合酶的Klenow片段。HIV-1逆转录酶的结构与Klenow片段具有某些结构相似性，包括足以容纳RNA-DNA杂合分子的大裂口，但其余结构却完全不同。该结构还揭示了奈韦拉平的结合位置，表明该药物抑制逆转录酶的潜在机制以及揭示了已知的赋予病毒耐药性的突变的位置。EdwardArnold及其同事的这篇论文和相关结构工作以及随后解析的蛋白结构，为设计更有效的逆转录酶抑制剂（目前仍是治疗的主要药物）奠定了基础。HIV-1包膜蛋白Env介导病毒与细胞膜的融合，也引起了科学家的极大

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